今年1月9日，我國(guó)繼美國(guó)、日本之后，正式批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的新藥侖卡奈單抗上市。這款藥曾被美國(guó)《科學(xué)》雜志列為2023年度十大科學(xué)突破之一。

如何攻克阿爾茨海默病一直是醫(yī)學(xué)界的重要課題。據(jù)世界衛(wèi)生組織2023年的最新統(tǒng)計(jì)，全世界超過5500萬人患有癡呆癥，而阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥最常見的形式。由于人口基數(shù)大，中國(guó)的阿爾茨海默病患者在全球占比較多，約有1000萬人。面對(duì)棘手的阿爾茨海默病，人類能否研發(fā)出真正的特效藥?除了藥物，還有哪些治療方式是治愈該病的希望?我們請(qǐng)知名科普作者張?zhí)锟眮碚f說這個(gè)話題。

AD新藥研發(fā)被稱為“死亡谷”

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為癡呆，即記憶、推理和社交功能的進(jìn)行性損害，最終導(dǎo)致患者完全喪失學(xué)習(xí)記憶能力和生活能力，需要全程陪伴和護(hù)理，給家庭帶來了巨大的痛苦和負(fù)擔(dān)。僅經(jīng)濟(jì)支出這一項(xiàng)，阿爾茨海默病每年就讓全球付出了1.3萬億美元的成本。

目前，治療阿爾茨海默病并無特效藥，臨床上采用的一些藥物只能改善癥狀，但不能有效延緩疾病進(jìn)程，更談不上治愈。針對(duì)阿爾茨海默病的新藥研發(fā)也被業(yè)界公認(rèn)為藥物研發(fā)的“死亡谷”，失敗率高達(dá)99.6%，其主要原因在于目前對(duì)阿爾茨海默病的病因不能完全確定。過去10年，有超過100種針對(duì)阿爾茨海默病的療法最終都?xì)w于失敗。

2023年7月6日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了新藥侖卡奈單抗用于治療阿爾茨海默病，患者年治療費(fèi)用約需2.6萬美元。該藥由日本衛(wèi)材和美國(guó)渤健藥物公司合作研發(fā)，是20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥，且由于其對(duì)延緩病情發(fā)展有療效，被美國(guó)《科學(xué)》雜志列為2023年度十大科學(xué)突破之一。

侖卡奈單抗是一種人源化單克隆抗體(IgG1)，其原理是可選擇性地與可溶性Aβ聚合物(原纖維)結(jié)合，也可與Aβ斑塊的主要成分不溶性Aβ聚合物(纖維)結(jié)合，從而清除大腦中的Aβ斑塊。雖然當(dāng)下對(duì)阿爾茨海默病的病因存在爭(zhēng)議，但醫(yī)學(xué)界的主流觀點(diǎn)是β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊是造成癡呆的根源之一，而且β-淀粉樣蛋白往往在有明顯癥狀出現(xiàn)前10-15年就開始產(chǎn)生并聚集。

2022年11月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了侖卡奈單抗的3期臨床試驗(yàn)。對(duì)近1800名早期阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥能使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降速度減慢27%。

參試者在18個(gè)月內(nèi)每?jī)芍芙邮莒o脈注射侖卡奈單抗或安慰劑，以了解他們的認(rèn)知能力，結(jié)果顯示，侖卡奈單抗將患者病情惡化的時(shí)間推遲了大約5個(gè)月。在研究期間，接受治療的患者進(jìn)展到疾病下一階段的可能性降低了31%。基于這些證據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥進(jìn)入臨床。

侖卡奈單抗可有效延緩病程

雖然一些研究人員認(rèn)為侖卡奈單抗的療效不理想，但仍然承認(rèn)它有臨床意義，因?yàn)榧词怪皇茄泳徚思膊∵M(jìn)展，也能給阿爾茨海默病患者多一點(diǎn)時(shí)間，讓他們能夠獨(dú)立生活、工作得更久。侖卡奈單抗也有副作用，主要是腦腫脹和腦出血，但大多數(shù)患者服用此藥的副作用輕微或無癥狀。因此，從利大于弊的角度來看，侖卡奈單抗是有價(jià)值的。

基于這些原因，日本在美國(guó)之后于2023年9月批準(zhǔn)侖卡奈單抗在日本使用，中國(guó)于2024年1月9日批準(zhǔn)該藥上市，用于治療輕度阿爾茨海默病和該病引起的輕度認(rèn)知障礙。

其實(shí)，獲批治療阿爾茨海默病的單抗類藥物不只是侖卡奈單抗。相對(duì)于“完全批準(zhǔn)”的侖卡奈單抗，F(xiàn)DA在2021年曾“有條件”地批準(zhǔn)了美國(guó)百健藥物公司研發(fā)的阿杜那單抗，其作用機(jī)理同樣是清除大腦中的β-淀粉樣蛋白。

但阿杜那單抗獲批后一直飽受爭(zhēng)議，原因在于療效不確定、有安全性問題，以及定價(jià)高昂，患者年治療費(fèi)用約需5.6萬美元。其中，對(duì)阿杜那單抗的最大爭(zhēng)議來自療效和批準(zhǔn)程序。提交給FDA專家小組的關(guān)于阿杜那單抗的證據(jù)有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果，而這兩項(xiàng)試驗(yàn)在2019年被叫停，因?yàn)樗鼈冞_(dá)到了預(yù)先設(shè)定的無效標(biāo)準(zhǔn)。不過，經(jīng)過收集后期數(shù)據(jù)，其中一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示阿杜那單抗優(yōu)于安慰劑，有一定效果。隨后，F(xiàn)DA召集了11位專家來分析阿杜那單抗的有效性和安全性，有10位專家認(rèn)為該藥治療阿爾茨海默病有效性的主要證據(jù)是“不合理的”，還有1位專家對(duì)此持不確定態(tài)度。意外的是，F(xiàn)DA最終仍然決定批準(zhǔn)該藥上市，由此導(dǎo)致3名專家辭職。

除了侖卡奈單抗和阿杜那單抗之外，還有一種治療阿爾茨海默病的新藥正在等待批準(zhǔn)，即美國(guó)禮來藥物公司研發(fā)的多奈單抗。它的原理同樣是清除β-淀粉樣蛋白，并且在試驗(yàn)中展現(xiàn)出了較好的延緩疾病進(jìn)展效果和更好的β-淀粉樣蛋白清除率。

禮來藥物公司公布的多奈單抗最新3期臨床數(shù)據(jù)，在一些方面比侖卡奈單抗還具有優(yōu)勢(shì)。47%的多奈單抗使用者在用藥后12個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且這些受試者的阿爾茨海默病癥狀進(jìn)展到下一個(gè)疾病階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%，同時(shí)，患者的臨床認(rèn)知功能衰減速度比對(duì)照組(安慰劑)受試者減緩了36%。此外，多奈單抗去除大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊也有明顯效果，有52%和72%的受試者在12個(gè)月和18個(gè)月完成了治療療程，他們?cè)谶@兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)到了β-淀粉樣蛋白斑塊清除的標(biāo)準(zhǔn)。

不過，多奈單抗的這些數(shù)據(jù)都是基于中等Tau蛋白水平和存在中度阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者(1182人)，如果把受試對(duì)象范圍擴(kuò)大，藥效就會(huì)大打折扣。目前，業(yè)界公認(rèn)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制是大腦中β-淀粉樣蛋白斑塊沉積，以及細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白蓄積引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)。因此，如果加上高Tau蛋白水平患者(552人)后，多奈單抗原本35%的認(rèn)知障礙緩解有效率就會(huì)下降到22%，而侖卡奈單抗在包括高Tau蛋白水平的所有受試者中，認(rèn)知障礙緩解有效率都能達(dá)到29%。

多奈單抗的安全性也令人關(guān)注。多奈單抗受試者因Aβ斑塊清除而引起的腦水腫發(fā)生率為24%，比侖卡奈單抗高了11.4%;至于清除Aβ斑塊而引起的腦出血發(fā)生率，多奈單抗達(dá)到了13.6%，且在整個(gè)試驗(yàn)中發(fā)生了兩起受試者因腦出血死亡的事件。

正是由于以上種種原因，對(duì)多奈單抗的審批還在觀望中。比較3種治療阿爾茨海默病的單抗(侖卡奈單抗、阿杜那單抗和多奈單抗)，還是最新獲批上市的侖卡奈單抗略勝一籌。

RNA藥物有望貢獻(xiàn)新療法

核糖核酸(RNA)藥物和核糖核酸疫苗是未來藥物和疫苗的代表，其中信使RNA(mRNA)疫苗在抗擊2019冠狀病毒病的流行中起到了重大作用，而且獲得了2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。現(xiàn)在，阿爾茨海默病也可能開啟這個(gè)思路，借助RNA干擾(RNAi)療法進(jìn)行治療。

RNAi療法使用RNA中兩個(gè)被稱為小干擾或沉默RNA(siRNA)的短片段，來抑制致病蛋白質(zhì)，如阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白。研究者用組氨酸-賴氨酸多肽來包裹siRNA物質(zhì)，以確保其完整到達(dá)大腦中的靶組織——β-淀粉樣蛋白。然后，siRNA會(huì)被釋放并激活由RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC)驅(qū)動(dòng)的酶促反應(yīng)，后者可以切割β-淀粉樣蛋白的mRNA鏈，阻止其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和出現(xiàn)，從而緩解或治療阿爾茨海默病。

新藥侖卡奈單抗2023年7月在美國(guó)獲批上市之際，美國(guó)的艾拉倫公司正在阿姆斯特丹舉行的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上報(bào)告RNAi療法的1期臨床試驗(yàn)早期數(shù)據(jù)，指出該療法迅速、持久地減少了阿爾茨海默病患者大腦中與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物“淀粉樣蛋白前體蛋白”的產(chǎn)生。

臨床試驗(yàn)招募了20名阿爾茨海默病患者進(jìn)行RNAi療法A部分試驗(yàn)。治療后的檢測(cè)顯示，患者腦脊液中淀粉樣蛋白前體蛋白的水平“快速持續(xù)下降”。這種蛋白會(huì)導(dǎo)致大腦中β-淀粉樣蛋白的過量產(chǎn)生，從而使淀粉樣蛋白斑塊聚集。試驗(yàn)中有些患者出現(xiàn)了輕度到中度的不良反應(yīng)，但普遍耐受良好。今年，艾拉倫公司將啟動(dòng)該臨床試驗(yàn)的B部分，招募更多阿爾茨海默病患者參加多劑量給藥的臨床試驗(yàn)。

值得關(guān)注的是，這是第一種向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送(鞘內(nèi)注射)的RNAi療法，代表了一種不同于單克隆抗體的阿爾茨海默病新療法，科學(xué)家對(duì)其未來的應(yīng)用充滿期待。

電刺激與細(xì)胞移植或大有可為

如同癌癥一樣，對(duì)阿爾茨海默病也可以采用物理療法。研究者認(rèn)為，采用顱內(nèi)伽馬交流電刺激可以減少大腦中的β-淀粉樣蛋白。

2023年9月，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院和美國(guó)加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校組成了一個(gè)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，采用數(shù)字建模和有限元建模，計(jì)算了顱內(nèi)伽馬交流電刺激在深腦不同功能區(qū)的有效刺激電場(chǎng)分布和安全性評(píng)價(jià)。在確認(rèn)安全性后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠開展了為期4周的程序式顱內(nèi)伽馬交流電刺激治療，結(jié)果顯示，這種療法能夠顯著減少小鼠大腦皮層和海馬區(qū)的Aβ1-42蛋白沉積，并激活小鼠皮層和海馬區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。

由神經(jīng)元合成和分泌的蛋白質(zhì)Aβ1-42是β-淀粉樣蛋白的一種形式，也是導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要病原成分之一。Aβ1-42蛋白在阿爾茨海默病的病變過程中聚集成膠質(zhì)斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，損害神經(jīng)元的正常功能。此外，Aβ1-42蛋白還可能在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，包括創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓灰質(zhì)炎和肌萎縮側(cè)索硬化癥等。

兩國(guó)研究者認(rèn)為，截至目前的研究結(jié)果表明：電刺激治療阿爾茨海默病具有神經(jīng)生理基礎(chǔ)。

另外，研究人員也將治療阿爾茨海默病的突破口寄希望于移植造血干/祖細(xì)胞，這也是治療血液病、血癌等多種疾病的有效方式之一。此前有研究發(fā)現(xiàn)，大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中某些基因變異與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的增加有很大關(guān)系，其中一種基因是TREM2。TREM2原本在小膠質(zhì)細(xì)胞如何檢測(cè)和處理神經(jīng)變性方面發(fā)揮著重要作用，如果發(fā)生變異，就會(huì)造成小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)大腦神經(jīng)變性，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。因此，恢復(fù)有缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞功能，可能是對(duì)抗阿爾茨海默病神經(jīng)變性的一種方法。

此前，美國(guó)斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)，讓有TREM2基因缺陷的小鼠接受TREM2功能正常小鼠的造血干/祖細(xì)胞移植。結(jié)果顯示，移植后的細(xì)胞有效融入了TREM2基因缺陷小鼠大腦，成為正常的小膠質(zhì)細(xì)胞，且TREM2基因缺陷小鼠原有的小膠質(zhì)細(xì)胞大部分被健康細(xì)胞取代，恢復(fù)了正常的TREM2活性。最重要的是，那些過去有TREM2基因缺陷的小鼠在接受移植后，淀粉樣蛋白斑塊沉積明顯減少，其他疾病標(biāo)志物也有所減少，說明TREM2基因的功能恢復(fù)能產(chǎn)生多種積極效應(yīng)。不過，移植的造血干/祖細(xì)胞形成的小膠質(zhì)細(xì)胞與小鼠大腦中的天然小膠質(zhì)細(xì)胞略有不同，這也意味著，從動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)入人體試驗(yàn)還有一些障礙需要克服，如果按照目前的研究方法用于人類的治療，會(huì)有較高的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，雖然電刺激和移植造血干/祖細(xì)胞用于治療阿爾茨海默病還有漫長(zhǎng)的一段路要走，但這無疑是未來癡呆癥采用物理療法和移植療法的兩大希望。